Nature 系列专题：2018 风湿病信息技术关键进展年度回顾

风湿病教育领域不可或缺的发展年度回顾为我们呈现了在过去的 2018 年之中所取得的不可或缺的发展，在这些文章之中，该教育领域的主要研究员描述了他们挑选的本年度 3-5 项不可或缺的发展，概述了它们的临床冲击，以及对现阶段和未来研究的冲击。

该年度回顾在线发表于风湿教育领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（冲击特异性 IF：15.661）上，小编将偷偷地您饱览风湿病教育领域基础性的发展的精彩内容。

1-哮喘的卫生保健和化疗

2018 年，哮喘复发的化疗取得了重大的发展，经常出现了一种属于自己由护士核心人物的请降低肝脏腹水的管理者方法，并有证据表明别嘌呤醇显然比非布司他有着更快的心血管壁兼容性。

不可或缺的发展：

以护士为核心人物的照护可以改善哮喘病症的治果，而且有着出本效益 1

非布司他在哮喘和心血管壁营养不良病症之中应谨慎用到 2

IL-1β肽肯尼斯单促可以卫生保健哮喘复发而不忽略肝脏腹水水平 3

哮喘的管理者建议

号码

延揽意愿

1

公共卫生部门需提供公共卫生就其的资讯，做好病症教育工作

公共卫生部门用到风湿病学就会肝脏腹水建议进行达标化疗，进而提供理论上的哮喘管理者

解决病症对营养不良的并不认为，并向他们提供有关哮喘的特殊性、或许、区别、后果和化疗方案的的资讯

2

评核哮喘的严重程度和并发症

哮喘的严重程度可以通过哮喘石的实际上或CT上的风化来评核

对高血压、淀粉尿病、慢性肾脏营养不良、心血管壁营养不良、肥胖等共病应进行筛查和必需化疗

3

设定肝脏腹水含量的目标

一般病症 6u2009mg/dl

哮喘石哮喘、风化性哮喘病症 5 mg/dl

4

开始请降腹水化疗

根据实际上的并发症选择请降低腹水化疗和应在化疗的剂量

用到别嘌呤醇作为一线化疗

非布司他化疗同时实际上心血管壁营养不良的病症需要谨慎

确保病症对显然在开始请降低腹水化疗期间频繁频发的哮喘复发有卫生保健措施，有卫生保健哮喘复发的行动计划

5

监测肝脏腹水和滴定腹水化疗以达到目标

每月监测肝脏腹水，直到达到目标

频繁的随访病症显然更容易坚持化疗

确保请降腹水化疗充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

参考文献：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞核代谢物是 RA 潜在的载体化疗除此以外

长期以来细胞核代谢物一直是生可作学的基础性，但在过去的十年之中，我们逐渐认识到细胞核生可作总能量学在抑制病原感染细胞核功能层面的重要性。2018 年的的系统设计研究仍然强调细胞核代谢物是类风湿腿部炎的潜在化疗靶标。

如何通过呼吸关键作用来抑制炎症的呢？示例我们来看类风湿腿部炎 (RA) 之中细胞核代谢物抑制基质和病原感染细胞核的炎症过程，如下图所示。己淀粉磷酸化 2 (Hexokinase 2, HK2) 细胞内 RA 腿部出纤维细胞核样滑膜细胞核的侵袭性。通过苹果酸受体 GPR91 转换出的苹果酸关键作用于游离核的血管壁生出，通过低氧关键作用于特异性 1α(HIF1α) 抑制血管壁上皮细胞生长特异性 (VEGF) 生出。浆细胞核巨噬细胞核之中灭活新陈代谢物合出酶磷酸化 3β(GSK3β) 加剧淀粉酵解和氧化磷酸化增大，活性氧生出增大，线粒体膜电位增大，线粒体就其膜的形出。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

不可或缺的发展：

出纤维细胞核样滑膜细胞核超淀粉酵解，表达大量己淀粉磷酸化 2 (hexokinase 2, HK2)，细胞内其侵袭表型；阻断 HK2 是一种属于自己化疗策略 1

通过苹果酸受体 GPR91 摄取的苹果酸关键作用于游离核的血管壁生出表型，通过低氧关键作用于特异性 1α细胞内血管壁上皮细胞生长特异性分泌，加剧迁移、侵袭和血管壁萌发增大 2

在类风湿性腿部炎和十二指肠营养不良之中，新陈代谢物合出酶磷酸化 3β除此以外细胞内依赖于溶酶体到线粒体转运钙，巨噬细胞核的代谢物户外活动增大 3

参考文献：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 病症的系统设计之中微生可作分组的关键作用

系统设计性红斑溃疡（SLE）是多器官自身病原感染营养不良的体现，它是由宿主防御除此以外的过度活化和对最基本的永生分组出部分的病原感染标识引起。在 2018 年，十二指肠病原感染和候选病原的嗜睡扩张踏入 SLE 病症的系统设计之中最基础性的不可或缺的发展。

不可或缺的发展：

在溃疡易感血清和系统设计性红斑溃疡 (SLE) 病症亚群之中，病原从小肠移转到到肝脏，显然涡轮酪氨酸就其基因的表达和自身特异性的归因于 1

对核淀粉体 Ro60 的完整病原共栖互补可作进行病原感染启动，可使易感个体归因于生理自身病原感染和营养不良就其的自身病原感染 2

与干燥综合征病症相似，SLE 病症十二指肠酵母多样性受限；整体而言，这两分组病症的口腔酵母分组出有不小差异 3

示例是显然引起 SLE 病症的病原感染生可作的系统设计示意图：在保健一些人之中，十二指肠屏障完好，由多种可作种分组出的十二指肠酵母受制于宏观状态。频发轻微的系统设计性红斑溃疡 (SLE) 显然与十二指肠酵母多样性受限和十二指肠屏障受损有关，从而加剧许多不同的酵母就其的病原感染嗜睡。病原移转到到过水淋巴结和肝脏可加剧苯酚烃受体 (AhR) 系统设计的激活、I 型酪氨酸 (IFN) 就其基因的表达增大以及自身特异性的归因于。以前十二指肠定植形出 B 细胞核库，并且更容易微生可作群可作种的平衡和对涉及自身病原感染病症抑制的人类自身促原的病原直向互补可作的持续性。沾染于病原直系互补可作可以招致自身特异性（例如核淀粉核蛋白 Ro60）的归因于。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

参考文献：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻破天然 Wnt 肽来优化化疗

Wnt 接收器表征除此以外是迄今用于骨质疏松症的合出代谢物制剂的目标。2018 年的研究概述了更多关于抑制控制 Wnt 就其接收器表征的的资讯，最主要天然 Wnt 抑制关键作用的系统设计和属于自己合出代谢物接收器自营，可以用来面对现阶段化疗造出了的挑战。

不可或缺的发展：

抑制 Wnt 肽在骨之中的调升，这显然是促硬化蛋白制剂的合出代谢物关键作用的平台期或许，也显然是促 Dickkopf 就其蛋白 1 制剂的有限功效的或许 1-2

Wnt1 接收器自营显然是一种属于自己低密度脂蛋白受体就其蛋白 5 (LRP5) 独立的合出代谢物除此以外 3

以前并不认为鞘氯醇-1-环氧是氨酸特异性，如今显然是促转换出化疗的靶标 4

针对开端 Wnt 接收器表征的制剂造出了的挑战有很多：针对低密度脂蛋白受体就其蛋白 5 (LRP5) 细胞内的 Wnt 接收器转导 (Wnt/LRP5 接收器转导) 的促硬化剂化疗的初始剂量虽然是合出代谢物的，但就会招致天然 Wnt 肽的调升，并在早先相同剂量的化疗之中被放大。随着等待时间的推移，这种调升抑制关键作用了化疗的合出代谢物关键作用，加剧「化疗平台」。2018 年确定了包含 Wnt 接收器转导和鞘氯醇-1-环氧接收器除此以外在内的合出（或半合出）接收器除此以外。这些除此以外是否受到天然 Wnt 肽调升的放宽尚不清楚。攻破 Wnt 肽调升的其他方法是阻断多种肽或引入无化疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

参考文献：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-特异性 JAK 肽时代的来临

Janus 磷酸化（JAK）肽（jakinibs）通过大量细胞核特异性载体下游接收器表征，可理论上化疗自身病原感染性营养不良和风湿性营养不良。如今仍然研发出属于自己 JAK 肽，可以特异性抑制关键作用个体 JAK 细胞核除此以外，拥有更窄细胞核特异性谱，但这些肽与现有药可作相比如何？

不可或缺的发展：

Filgotinib 是一种 JAK1 特异性肽，在银屑病腿部炎的化疗之中相当大，且很难意想不到的兼容性问题 1

非甾体类促炎药无效的强直性脊柱炎病症采用 Filgotinib 相当大 2

2 个 III 期抗病毒证明特异性 JAK1-upadacitinib 在 RA 之中的理论上性 3-4

参考文献：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

校对： 高薇