Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展亚太区回顾

眼疾教育领域不可或缺困难重重本年回顾为我们呈现了在无论如何的 2018 年中都所取得的不可或缺困难重重，在这些评论中都，该教育领域的主要专家描述了他们挑选的本年 3-5 项不可或缺困难重重，概述了它们的临床制约，以及对当前和未来分析的制约。

该本年回顾在线公开发表于风湿教育领域权威季刊 Nature Reviews Rheumatology（制约生物体 IF：15.661）上，小编将带您领略眼疾教育领域中间地带困难重重的精彩内容。

1-哮喘的防止和用药

2018 年，哮喘发烧的用药取得了重大困难重重，出现了一种一新由医生主导者的叛低血浆胆红素的经营管理方法，并有结论表明别嘌呤酸似乎比非布司他具有不够高的心心肌持续性。

不可或缺困难重重：

以医生为主导者的照护可以改善哮喘患儿的治果，而且具有如此一来本高实用性 1

非布司他在哮喘和心心肌营养不良患儿中都应当慎重常用 2

IL-1β衍生可作史蒂芬单效可以防止哮喘发烧而不改变血浆胆红素技术水平 3

哮喘的经营管理敦促

编号

推荐意愿

1

保健执法人员需透过保健之外资讯，做好患儿教育工作

保健执法人员常用眼疾学会血浆胆红素敦促透过普通高中用药，进而透过有效的哮喘经营管理

彻底解决患儿对营养不良的看法，并向他们透过有关哮喘的其本质、主因、关联、后果和用药方案的资讯

2

分析哮喘的严重程度和胃癌

哮喘的严重程度可以通过哮喘石的不存在或影像学上的侵蚀来分析

对高血压、砂哮喘、慢性肾脏营养不良、心心肌营养不良、乳癌等共病应当透过SNP和适当用药

3

设定血浆胆红素浓度的目的

一般患儿 6u2009mg/dl

哮喘石哮喘、侵蚀性哮喘患儿 5 mg/dl

4

开始叛胆红素用药

根据不存在的胃癌考虑叛低胆红素用药和起始用药的副不可或缺作用

常用别嘌呤酸作为一线用药

非布司他用药同时不存在心心肌营养不良的患儿无需慎重

确保患儿对似乎在开始叛低胆红素用药在此期间不时再次发生的哮喘发烧有防范措施，有防止哮喘发烧的行动计划

5

监测血浆胆红素和滴定胆红素用药以达到目的

每月监测血浆胆红素，直到达到目的

不时的随访患儿似乎有助于坚持用药

确保叛胆红素用药必要

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

注解：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-蛋白新陈代谢是 RA 潜在的效病毒用药必需

长期以来蛋白新陈代谢一直是脊椎动可作学的中间地带，但在无论如何的十年中都，我们日益认识到蛋白脊椎动可作能量学在抑止自体蛋白功能方面的必要性。2018 年的功能分析已经强调蛋白新陈代谢是类风湿膝病征的潜在用药机理。

如何通过新陈新陈代谢来调控炎症的呢？后面我们来看类风湿膝病征 (RA) 中都蛋白新陈代谢抑止基质和自体蛋白的炎症操作过程，如下所示所示。己砂糖丝氨酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 内源性 RA 膝关节如此一来体蛋白所发滑膜蛋白的侵袭性。通过羟化酶蛋白生物体 GPR91 吸收的羟化酶其会表皮蛋白的心肌分解如此一来，通过低氧其会生物体 1α(HIF1α) 抑止心肌表皮生长生物体 (VEGF) 分解如此一来。浆细胞巨噬蛋白中都灭活新陈代谢小分子酶丝氨酸 3β(GSK3β) 导致砂生物合成和氧化磷酸化叛低，活性氧分解如此一来叛低，真核生可作膜电位叛低，真核生可作之外膜的形如此一来。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

不可或缺困难重重：

如此一来体蛋白所发滑膜蛋白时是砂生物合成，表述大量己砂糖丝氨酸 2 (hexokinase 2, HK2)，内源性其侵袭表型；截断 HK2 是一种一新用药意图 1

通过羟化酶蛋白生物体 GPR91 摄取的羟化酶其会表皮蛋白的心肌分解如此一来表型，通过低氧其会生物体 1α内源性心肌表皮生长生物体分泌，导致迁往、侵袭和心肌萌发叛低 2

在类风湿性膝病征和腹腔营养不良中都，新陈代谢小分子酶丝氨酸 3β必需内源性依赖于内质网到真核生可作转运钙，巨噬蛋白的新陈代谢商业活动叛低 3

注解：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 复发功能中都微脊椎动可作组的不可或缺作用

不足之处化脓性（SLE）是多骨髓胃溃疡营养不良的彰显，它是由宿主强攻必需的过度还原和对最基本的新生命组如此一来部分的自体识别引致。在 2018 年，肾脏自体和候选致病的肥胖拓展如此一来为 SLE 复发功能中都最中间地带的不可或缺困难重重。

不可或缺困难重重：

在狼疮易感小鼠和不足之处化脓性 (SLE) 患儿亚群中都，致病从十二指肠移到到甲状腺，似乎转子类似可作之外基因的表述和自身效体的归因于 1

对核砂糖体 Ro60 的原始病菌共栖相异可作透过自体启动，可使易感变异归因于生理胃溃疡和营养不良之外的胃溃疡 2

与湿润综合征患儿相异，SLE 患儿肾脏酵母多所发性受限；相比之下，这两组患儿的气管酵母组如此一来有不小区别 3

后面是似乎引致 SLE 复发的致病脊椎动可作功能示意所示：在健康一些人中都，肾脏天然屏障残存，由多种可作种组如此一来的肾脏酵母所处动态有利于状态。再次发生明显的不足之处化脓性 (SLE) 似乎与肾脏酵母多所发性受限和肾脏天然屏障受损有关，从而导致许多不同的酵母之外的自体肥胖。病菌移到到引流淋巴结和甲状腺可导致苯基烃蛋白生物体 (AhR) 子系统的激活、I 型类似可作 (IFN) 之外基因的表述叛低以及自身效体的归因于。不够早肾脏定植形如此一来 B 蛋白库，并且有助于微脊椎动可作群可作种的有利于和对关的胃溃疡复发机理的人类自身效原的病菌直向相异可作的敏感性。漏出于病菌直系相异可作可以导致自身效体（例如核砂糖核蛋白 Ro60）的归因于。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

注解：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻下天然 Wnt 衍生可作来优化用药

Wnt 频率神经必需是目前用于骨质质疏松症的小分子新陈代谢药可作的目的。2018 年的分析揭示了不够多关于内源性控制 Wnt 之外频率神经的资讯，包括天然 Wnt 抑止功能和一新小分子新陈代谢频率途径，可以用来关键在于当前用药带来的挑战。

不可或缺困难重重：

内源性 Wnt 衍生可作在骨质中都的回落，这似乎是效硬化蛋白药可作的小分子新陈代谢不可或缺作用的和平台期主因，也似乎是效 Dickkopf 之外蛋白 1 药可作的更少功用的主因 1-2

Wnt1 频率途径似乎是一种一新胆固醇蛋白生物体之外蛋白 5 (LRP5) 法理的小分子新陈代谢必需 3

以前忽视囊状氧酸-1-酯类是偶联生物体，今天似乎是效吸收用药的机理 4

针对经典 Wnt 频率神经的药可作带来的挑战有很多：针对胆固醇蛋白生物体之外蛋白 5 (LRP5) 内源性的 Wnt 频率转导 (Wnt/LRP5 频率转导) 的效硬化剂用药的初始副不可或缺作用虽然是小分子新陈代谢的，但会导致天然 Wnt 衍生可作的回落，并在后续相异副不可或缺作用的用药中都被放大。随着时间的推移，这种回落抑止了用药的小分子新陈代谢不可或缺作用，导致「用药和平台」。2018 年确定了包含 Wnt 频率转导和囊状氧酸-1-酯类频率必需在内的小分子（或半小分子）频率必需。这些必需应当该受到天然 Wnt 衍生可作回落的约束尚不确切。攻下 Wnt 衍生可作回落的其他方法是截断多种衍生可作或加进无用药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

注解：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-针对性 JAK 衍生可作时代的早些

Janus 丝氨酸（JAK）衍生可作（jakinibs）通过大量蛋白生物体效病毒下游频率神经，可有效用药胃溃疡性营养不良和风湿性营养不良。今天已经研制出出一新 JAK 衍生可作，可以针对性抑止变异 JAK 蛋白必需，包括不够窄蛋白生物体谱，但这些衍生可作与现有药品相比如何？

不可或缺困难重重：

Filgotinib 是一种 JAK1 针对性衍生可作，在银屑病膝病征的用药中都显著，且并未意想不到的持续性问题 1

非甾体类效炎药拒绝接受的强直性脊柱炎患儿采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期的测试证明针对性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中都的持续性 3-4

注解：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

总编： 高薇